沪科学家全球首次实现单神经元三模态整合解析

人类大脑由约860亿个神经元构成，这些神经元形态各异、连接方式极为复杂，共同构建了支撑感知、记忆、思维与行为的神经网络。然而，一个核心问题长期困扰脑科学界：神经元的功能特性、形态结构以及分子特征三者之间究竟如何相互关联、相互塑造？

6月18日深夜，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的一项重大成果。由王凯研究员与徐圣进研究员领导的团队，首次实现对单个神经元的功能、结构与分子三类关键信息的同步整合解析，成功构建了全球首个单神经元三模态分析平台。这一新工具将从根本上革新我们对神经元功能形成机制的理解。

图源：东方IC

神经元功能、结构与分子三模态整合的难点

长期以来，研究者分别从功能、结构和分子三个维度剖析神经元。功能研究揭示神经元处理何种信息；结构研究勾勒其与其它神经元的连接环路；分子研究则鉴定其细胞类型与基因表达谱。问题在于，这些数据如同散落的拼图碎片，缺乏有效关联。可以想象，若将神经元比作一个人，过去我们或许只知晓其职业、住址或兴趣中的一项，却无法确认这些信息是否属于同一个人。正如美国脑计划主任倪约翰（John Ngai）近期在一篇评论文章中指出，单模态数据间的割裂已成为深入理解大脑的最大障碍之一。

那么，能否在同一神经元上同时获取功能、结构和分子信息？这无疑是当前研究的前沿，但实施难度极高。多模态联合解析面临多重硬骨头。首先，不同模态测量技术存在冲突，难以兼容；其次，全脑结构重建与分子特征解析分属不同技术体系，单个实验室难以兼得；再者，历经三个模态、数十道工序、耗时两个多月后，最终成功率往往大幅下降。王凯研究员比喻道，这些技术壁垒犹如三座大山，横亘在人类深入理解大脑的道路上。

攻克技术瓶颈：在完整鼠脑中实现高精度追踪

为攻克这一“不可能的任务”，团队耗时近九年攻关，发展出三大核心技术。首先，建立一套兼容的多模态解析流程。团队独创“二次病毒注射技术”，解决功能成像与结构成像的标记冲突，并开发“柔性窗口技术”，使小鼠在完成功能记录后仍可进行第二次标记。同时，借助完整鼠脑透明化成像技术，规避传统切片法对后续分子检测的致命干扰，确保细胞三维空间信息完整保留。其次，为实现对整个完整鼠脑（不切割）的高分辨成像，团队自主研发“并行化双光子成像技术”。该技术相当于同时派出八个“侦察兵”，扫描不同深度脑组织。单个鼠脑成像时间从原来的一个月压缩至约100小时。更关键的是，它能容忍样本深处难以完全透明化的缺陷，稳定高速地解析单个神经元跨越全脑的精细投射路径。最后，在分子解析层面，团队开发了名为“2cEASI-FISH”的厚组织三维空间转录组技术。通过组织膨胀、信号链式放大与双色编码等创新方法，实现单个RNA分子在三维空间中的精准定位成像。基于这套强大技术平台，团队已在初级视皮层中成功获取141个神经元的“三模态”完整数据集。

为脑疾病精准调控提供新工具

借助该平台，团队发现了一系列有趣现象。研究表明，神经元功能并非由基因表达或形态结构单一决定，而是由分子特征、细胞形态与神经环路连接共同塑造。当结构与分子信息结合后，对神经元功能的预测能力显著提升。另一个有趣发现是，RNA在细胞内的位置分布本身即是一种全新的生物学信息。同一基因即使表达量完全相同，若分布于不同亚细胞区域，其对应的结构与功能可能截然不同。此外，团队还发现了一类同时表达兴奋性与抑制性神经元标志物的特殊细胞，并揭示了其与特定视觉刺激响应之间的关系，为神经元分类与信息处理机制提供了全新线索。王凯研究员强调，该成果的意义不仅限于基础科学发现，更为未来精准脑调控绘制了一张“导航图”。许多脑调控与疾病治疗策略需要精准靶向特定功能的神经元群体。三模态整合技术有望让科学家通过分子与结构特征，精准锁定具有特定功能的神经元群，从而实现更精准的神经调控。