AI生成式药物设计：Latent Labs创始人解读生物学可编程时代

在2026年的CVPR大会上，Simon Kohl发表了一场关于药物设计的演讲，信息密度极高。作为前DeepMind蛋白质设计团队核心成员与AlphaFold项目研究员，现为Latent Labs创始人的他，抛出一个极具冲击力的论断：生物学正迈入“可编程”时代。

这绝非空谈。整场演讲直击制药行业公认的痛点：一款新药从研发到上市平均消耗超过20亿美元，耗时逾10年——更残酷的是，近九成候选药物倒在终点线前。

症结究竟在哪？Simon Kohl的判断极为直接：一切始于一个错误的分子。 换言之，最初的起点已偏离正确方向。围绕这一核心，他勾勒出一条从“结构预测”到“条件生成”，再到“自主智能体”的技术跃迁路径。这条演进脉络，清晰揭示出计算药物设计正以指数级速度重塑产业格局。

药物发现困局：10年、20亿美元、90%失败率

在深入技术细节之前，先建立基本共识：药物究竟如何发挥作用？

简言之，即“结合并阻断”。无论是治疗糖尿病的司美格鲁肽、用于凝血障碍的纳米抗体Caplacizumab，还是抗癌药物曲妥珠单抗，核心机制都是高度特异性地结合靶点，进而中断其功能。

当前业界获取“起点分子”的路径极为漫长，通常超过10年，主要依赖三种方式：

• 体内免疫法：听似原始，但大型药企确实运营着羊驼甚至鲨鱼农场，从免疫反应中筛选抗体。问题在于，羊驼并非人类，这些分子充其量只是粗糙胚体，既不精准也难以调控。
• 超大规模库筛选：无异于“大海捞针”。将成百上千亿个化合物投向靶点，观察哪些能粘附。成本高、周期长，且捞出的分子亲和力往往较弱。
• B细胞挖掘：直接从疾病幸存者血液中提取天然抗体。这最接近“完美答案”，但高度依赖供体，无法规模化，且伴随复杂伦理问题。

获取起点后，还需经历动物模型测试（约3年）及多期临床试验。最终能闯关成功并获得FDA批准的，寥寥无几。这就是当今药物发现漏斗：超慢、超贵、失败率极高。

根源正如前述：我们从一个错误的分子出发。Latent Labs的目标正是改变这一点——从源头用计算设计出更有可能在临床试验中成功的药物。

想象这样一个未来：面对任何疾病靶点，只需输入生成式模型，即可即时获得一个成熟、可用的药物分子。它具备高特异性结合力、可制造性强、无脱靶效应。这就是终极愿景。

计算药物设计五年加速：从AlphaFold 2到智能体

回顾过去五年，计算药物设计领域的发展速度堪比大语言模型的跃迁。

• 2020年，AlphaFold 2横空出世，解决了困扰学界半个世纪的蛋白质结构预测难题，成为整个领域的“种子突破”。
• 随后几年，RFdiffusion、ProteinMPNN等生成模型诞生，目标是设计自然界不存在但实验室可工作的蛋白质。
• 2024年，AlphaFold 3发布，新增蛋白质相互作用建模能力——这正是药物设计的核心。其后，DeepMind的AlphaProteo与Latent Labs的Latent-X1等模型相继登场。
• 过去12个月内，被誉为“圣杯”的抗体设计领域取得一系列突破。Latent Labs的Latent-X2、Chai Discovery的Chai-2等模型接连问世。近期，Latent Labs更发布了全球首个由实验室验证的抗体设计智能体——Latent-Y。

短短五六年，我们从“一切依赖湿实验”的阶段，跃迁至“智能体自主设计抗体”的阶段。这种加速，是指数级的。

蛋白质：比图像更脆弱的分子机器

深入模型之前，有必要了解蛋白质。这些生命的分子机器，由氨基酸链折叠成复杂的三维结构。从计算视角看，一条蛋白质是由20个字母组成的字符串，每个字母对应特定化学基团。

关键点在于：结构决定功能。 蛋白质具有一个极其特殊的性质——容错率极低。哪怕仅一个氨基酸突变，整个蛋白质都可能彻底丧失功能，甚至“解体”。类比图像：改变一个像素，人眼尚能识别；但对蛋白质而言，一个氨基酸偏差可能引发灾难。这也是许多癌症的诱因。

这引出蛋白质折叠问题。1972年，Anfinsen在诺贝尔奖演说中提出，序列完全决定结构。自此，人类开启长达半个世纪的求解之旅。AlphaFold 2正是这一难题的终极解答。在CASP14盲测中，其预测精度已能与实验方法媲美，直接推动2024年诺贝尔化学奖的授予。

AlphaFold 2架构精髓：从进化信号到三维结构

AlphaFold 2的成功并非偶然，其架构蕴含着深刻洞察。核心输入有三个：最关键的是多序列比对（MSA），它利用进化中共同突变的残基在三维空间往往相邻的原理，从进化信号推断空间关系；其次是配对表征，相当于提供一块“草稿板”，让模型显式建模每对残基之间的交互；而结构模板的作用相对次要。

基于这些输入，模型构建了两条信息轨道：MSA表征栈和配对表征栈。通过名为EvoFormer的创新架构，两者得以交互。该架构基于注意力机制，但巧妙融入大量领域知识，例如嵌入尊重三角不等式的几何先验。最终，通过另一个网络将这些表征映射到三维坐标空间。

AlphaFold 2的成功还得益于其他创新，例如迭代循环机制（Recycling），将模型输出重新反馈回起点，以及对下游应用至关重要的置信度预测。整个系统集成了约10到15个核心创意，每一个都足以单独发表一篇优秀论文。

这一突破带来的深远影响在于，它构建了一个“数据集→评估→预测器（Oracle）→生成器”的产业飞轮。正如ImageNet催生了AlexNet，AlphaFold 2成为结构生物学领域的“预测器”，使我们不仅能在算法上快速迭代，还能从海量设计中高效筛选出最值得进入湿实验验证的候选分子。

从预测到创造：Latent-X1与条件生成范式

AlphaFold 2是“看”结构，而我们要“造”分子。药物设计本质上是一个条件生成任务：给定靶点的序列与结构，生成一个与之高特异性结合的分子，且结合必须精确到原子层面。

在Latent Labs，我们将靶点表示为原子坐标点云，并以此为条件，利用去噪扩散模型从高斯噪声中逐步“雕刻”出结合物。这就是Latent-X1的工作原理。可以清晰观察模型如何从混沌中逐步形成精确结构。

我们完整的“设计-验证”流程是：给定靶点→指定结合位点→用生成模型产生结合物→再用AlphaFold等结构预测模型进行交叉验证。

关键验证环节在湿实验室。位于旧金山的实验室里，我们在人类细胞上表达设计的分子，并用荧光标记。一旦靶点信号被成功“捕获”，即意味着设计成功。鉴于单个氨基酸偏差就可能让努力付诸东流，湿实验验证是把好最后一关的铁律。

作为一款基础模型，Latent-X1表现相当惊艳。在纳米抗体设计中，它成功命中所有靶标，亲和力达到纳摩尔甚至皮摩尔级别；在迷你结合蛋白设计上同样如此。其效果显著超越同期其他模型。

Latent-X2：零样本设计药物级抗体

2024年12月，我们发布了Latent-X2。核心突破在于实现“零样本”的药物级抗体设计。这意味着，它可以从头针对从未见过的靶点直接生成抗体，且效果极佳。

更令人兴奋的是其在“药物相似性”方面的表现。一个好的药物分子，需要热稳定性高、单体性好、产量高、多反应性低、疏水性低。传统上，优化这些属性如同“打地鼠”，按下葫芦浮起瓢。

然而，Latent-X2设计的分子中，有47%的候选物无需任何迭代优化，就能同时跨过所有关键指标阈值，整体水准已非常接近市售治疗性抗体。

另一个震撼案例是环肽设计。在PHD2和KRAS两个靶点上，我们仅用Latent-X2生成的10个设计，就与万亿级传统随机筛选库进行了对比。结果如何？在PHD2上，10个设计的结合力比万亿级筛选的最优结果强两个数量级。而在历史上被称为“不可成药”的KRAS靶标上，这10个设计也达到旗鼓相当的水平。效率方面，AI计算仅耗时1天，传统筛选需要3到6个月。

我们还在与外部合作伙伴进行离子通道抑制项目。Latent-X2设计的环肽已成功阻断人类NA V1.7钠离子通道，这成为“用AI精度替代蛮力筛选”的经典范例。

Latent-Y：全球首个实验室验证的抗体设计智能体

在Latent X系列模型基础上，我们更进一步，推出智能体系统Latent-Y。这是全球首个由实验室验证的抗体设计智能体，堪称药物设计团队的“力量倍增器”。

具体工作流是怎样的？只需在提示框中输入一句简单指令，例如：“生成阻断人IL-6的纳米抗体。”接下来，智能体自主接管后续所有流程：检索靶点、分析结构、调用Latent-X2模型、进行交叉验证、设计实验方案。整个过程可并行执行多个步骤，极大放大研发效能。

实验室验证结果令人信服。仅凭类似“用纳米抗体阻断PRLR受体相互作用”的提示，无需任何迭代，就在实验室中获得非常紧密的结合。

更具挑战性的压力测试是：直接将一篇发表在《Science》或《Nature》上的论文PDF喂给智能体，让其自主识别该论文中描述的生物学功能并设计对应纳米抗体。在针对20篇论文的测试中，面对人Transferrin受体1（一种血脑屏障靶标）的设计任务，智能体产出的40个候选物中有11个在实验室中成功实现了结合。

开放问题与未来展望

当然，这个领域目前仍面临诸多挑战有待攻克。

• 首当其冲是蛋白质动力学。目前模型本质上是静态的，但蛋白质在自然状态下是动态的。传统分子动力学力场泛化性差，而机器学习力场正展现出巨大潜力。
• 其次是无法可靠预测人体药物响应。这需要收集更全面、更高质量的数据。
• 第三是系统性毒性预测。人体交互网络极其庞大，目前远未被充分理解，纯理论推导不可能，必须先收集足够的机器学习就绪数据。

展望未来5到10年，一些趋势将自然发生：

最终，当所有这些技术进步汇聚在一起时，人类将拥有攻克所有疾病的武器。这听来或许乐观，但可以确定：这只是时间问题，而非“能否实现”的问题。

我们正站在历史的拐点上：生物学终将成为一门可编程的工程学科。