药物设计第一性原理精选：上海学者《自然》论文颠覆新药研发

6月10日深夜，国际著名学术期刊《自然》以11页的超长篇幅，报道了上海科学家提出的药物设计“第一性原理”——“脉冲式激活”创新药物研发新理念，以及基于该理念研发的候选新药Linafexor。

在论文两位通讯作者、中国科学院上海药物研究所研究员徐华强和李佳看来，已在国内启动Ⅲ期注册临床研究的Linafexor，其意义远不止于有望打破胆汁酸相关肝病领域几十年无药可用的困局。更重要的是，长期以来，制药行业信奉的“长效至上”思维，正在这项研究的推动下，悄然走向变革。

尽管已发表过43篇顶刊论文，但徐华强认为，这篇论文是他此生最重要的工作——它将为“九死一生”的新药研发带来全新范式，也是上海科学家为全球新药研发指明的一个全新方向。

碘伏性新药，打破胆汁酸代谢“几十年无药”困局

胆汁酸是人体消化吸收脂肪所必需的“天然清洁剂”，但问题在于，它本身具有毒性。一旦代谢发生异常，就会引发一系列进展性慢性肝病，比如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等。

健康状态下，胆汁酸的分泌会随进餐与空腹呈现“潮起潮落”的脉冲式波动，其核心调控受体FXR也随之“一开一合”。因此，FXR激动剂自然成为该领域新药开发的“王牌靶点”。

然而，过去20多年里，辉瑞、礼来等国际药企在这个方向投入了上百亿美元。20多个进入临床试验的FXR激动剂，几乎全军覆没。唯一曾获有条件上市批准的奥贝胆酸，也因毒性问题，在欧洲和美国相继退市。

“这些失败不是偶然的。”徐华强一针见血地指出，长期以来，制药界普遍把“长半衰期、持续高暴露”视为优点——毕竟减少服药次数、延长药效，听起来总是好的。于是，大部分FXR激动剂都是基于这种“长效至上”的思维来设计的。

正是深刻反思并意识到症结所在后，徐华强、李佳提出一个简洁而深刻的新理念：药物的设计应当遵循人体生理学的内在规律——好的药物，不是去强行控制身体，而是顺应身体节律，帮助它恢复到健康状态。

Linafexor就是基于这一理念诞生的。它能被迅速激活、也能迅速清除——无论在多种动物模型，还是进入人体后，其半衰期都不足1小时。这意味着，它能够实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”激活。

Linafexor 与 FXR 结合的晶体结构

相关实验数据令人眼前一亮：0.1毫克的Linafexor，就能显著改善实验动物的肝纤维化，疗效是传统药物熊去氧胆酸的数倍；但有趣的是，当它由脉冲式给药改为持续给药后，却表现出严重的毒性——基于同一分子的对照实验清晰地表明，决定安全与疗效的关键，不是分子结构本身，而是激活时长。

在美国I期临床中，Linafexor实现了“零药物相关不良事件”——这在FXR类药物历史上堪称罕见。目前，它已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予针对原发性胆汁性胆管炎（PBC）适应症的“突破性疗法认定”和“孤儿药资格”，Ⅱ期临床取得积极结果，Ⅲ期注册临床研究也已在国内启动。

道法自然，东方智慧挑战新药研发“三十定律”

过去几十年，全球新药研发都遵循着残酷的“三十定律”：十年时间、超过十亿美元投入、不到百分之十的成功率。

“这与造大飞机、造火箭那高达99.9999%的可靠性形成鲜明对比。”早在十多年前，徐华强就开始反思这条“三十定律”。他直言，新药研发要想走出“石器时代”，让成果的出现像航天工程那样确定，就必须重新梳理底层逻辑，直击关键的科学问题。

这种符合“第一性原理”的底层追问，在李佳研究员口中，被精准地表述为“道法自然”。他解释道：健康是生理稳态，疾病是稳态被破坏，治疗就是让病理状态回归正常。“这个逻辑特别简单，但过去却被忽视了。”

“（传统的）教科书上说，药物半衰期越长，效果越好。但这个经验只适用于一部分疾病，在代谢药、免疫药上，可能就需要重新思考了。”李佳以人体胰岛素分泌为例，这个过程本身就是脉冲式的——饭后血糖升高，胰岛素就释放，任务完成立刻被清除。“如果把胰岛素做成长效制剂，糖尿病患者就会出现低血糖等一系列问题。”

胆汁酸代谢药物的研发，同样应该遵循这一逻辑。Linafexor就像一个精巧的“分子开关”：给药时激活FXR受体发挥作用，半小时后就“松开”受体，直到下一个周期启动。徐华强打了个生动的比方，“这就好比浇灌菜地，干旱时打开龙头浇水，浇完就关闭——如果一直开着，菜地就被淹了。”

这一理念的提出，本身也被视为一次“从0到1”的原始创新。徐华强透露了一个细节：通常，《自然》长文的篇幅为5到7页，而这次破例给了他们11页——原因不仅在于该文报告了一个新分子，更在于它呈现了一条从“原始理论创新走向临床研究阶段”的完整路径，并提供了一套可以迁移的研发逻辑。从代谢病到免疫病，从中枢神经系统到内分泌系统，凡是依赖节律性信号的靶点，这一思路可能都适用。

全链条赋能，从实验室加速走向临床

一项始于原始理论创新的候选新药，能否真正抵达患者，考验的不仅是个别科学家的智慧，更是一个地区创新生态的成熟度。Linafexor从论文到临床的十年征程，恰恰是上海生物医药全链条赋能的缩影。

“如果没有转化机制，这个分子的结局，可能就是发表一篇文章，然后被束之高阁。”李佳介绍，2014年，上海药物研究所在全国率先试点“三权试点改革”，以此为契机，该项目实现了成果转化，其专利以独占许可的方式授权给凯思凯迪（上海）医药科技有限公司，开启了“学术界+企业”协同研发的新模式。

迈出第一步后，来自上海市及浦东新区、张江科学城的一揽子产业化支持政策，给项目注入了更大的推力。项目团队入驻上海相关生物医药园区后，享受到了全流程的“绿色通道”与专属辅导，产业化基地落地时间被大幅压缩。同时，Linafexor在工艺放大、原料药生产、制剂开发等阶段，均获得了上海市的相应资金支持，有效降低了项目前中期的投入成本，将有限的研发经费集中到了临床推进阶段。

“借助上海优化创新药审批流程的政策，项目在IND申报、与药审中心沟通等环节，均获得了优先通道。”徐华强说，全市相关部门还积极协助他们对接瑞金医院、仁济医院等优质临床资源，显著加快了患者入组和试验进度。

更重要的是，市区两级产业引导基金与市场化基金同步对接，从种子轮开始，为项目提供了全周期的资本接力。其中，上海国资投资平台——上海国投对该项目持续加持，带动了大量社会资本。

“上海对生物医药的全产业链支持效率，是全国最高的。”李佳透露，目前团队正依托这一优势，力争在明年完成Ⅲ期临床并申请上市，早日让患者用上这款新药。