《细胞》发布上海交大研究：脑脊液揭示神经退行性疾病分型新路径

全球神经退行性疾病患者已超六千万，且因人口老龄化趋势，这一数字仍在攀升。对于这类与衰老进程密切相关的疾病，实现早期精准识别与分型，是临床实践亟待解决的核心瓶颈。

帕金森病（PD）与多系统萎缩（MSA）的鉴别诊断尤为棘手。两者早期均表现为运动迟缓、震颤、步态不稳等相似症状，仅凭临床观察极易混淆。然而，诊断上的细微偏差，将直接导致治疗策略南辕北辙，甚至延误最佳干预时机。这一困扰神经病学领域数十年的难题，近期迎来了关键性突破。

北京时间2026年5月26日，国际顶级期刊《细胞》（Cell）在线发表了一项来自中国科研团队的里程碑式成果。由上海交通大学李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪团队及复旦大学附属华山医院王坚团队合作，成功鉴定并验证了一种全新的生物标志物——促微管聚合蛋白（TPPP/p25）。基于此标志物，团队开发出一项创新的脑脊液检测技术。该技术如同破译了脑脊液中的“分子密码”，能够精准区分临床表现相似的帕金森病与多系统萎缩，实现疾病的分子水平分型。

困局：突触核蛋白病的“同相异病”之谜

神经退行性疾病常被喻为“记忆与运动的慢性杀手”。帕金森病和多系统萎缩同属“突触核蛋白病”范畴，其共同病理基础是“α-突触核蛋白”的错误折叠与异常聚集。但核心差异在于，这种病理蛋白的攻击靶点不同：在帕金森病中主要累及神经元，而在多系统萎缩中则主要侵害少突胶质细胞。

现有常规检测手段仅能确认异常蛋白的存在，却无法定位其病理发生的具体细胞类型。这好比在下游检测到污染，却无法追溯污染源头。临床数据显示，相当比例的早期帕金森病患者最终被修正诊断为多系统萎缩。此类误诊直接导致患者接受不恰当的治疗，浪费宝贵的治疗窗口期。

突破原有的研究界限，寻找全新蛋白

为何是中国团队取得了这项突破？

研究始于2019年。团队没有局限于对已知的α-突触核蛋白进行深度挖掘，而是提出了一个开创性假设：既然多系统萎缩的核心病理靶点是少突胶质细胞，那么该细胞内是否存在独特的、可被检测的“身份标记”？

可以将大脑视为复杂的地质结构，脑脊液则是其中流动的深层地下水。以往的研究如同使用同一种诱饵进行垂钓，虽能确认“有鱼”（存在病变），却无法鉴别“鱼种”（具体疾病类型）。

李丹团队转换了研究范式。他们对大脑这一“复杂地质体”进行了系统性探索，最终将目标锁定于少突胶质细胞中一个长期被忽视的蛋白——TPPP/p25。

“TPPP/p25蛋白具有高度细胞类型特异性，主要表达于少突胶质细胞，”李丹教授指出，“而多系统萎缩的病理核心正是少突胶质细胞病变。结合前期证据，我们推测它可能是MSA特异的潜在病理标志物。”当然，从推测到验证，需要经历严谨的科学求证过程。

深耕求证：找到目标只是第一步，更难的是证明它真正有用

团队面临的首个挑战是：在生理状态下，TPPP/p25蛋白通常处于自我抑制的稳定构象；要模拟其病理状态下的异常聚集，需要反复优化实验条件。

第二个挑战更为严峻：即便成功诱导聚集，其在脑脊液中的含量也极低，远超常规检测技术的灵敏度下限。

李丹指导学生做研究。

为此，研究团队历经七年攻关，逐步破解难题。

他们利用冷冻电镜技术，首次在原子分辨率水平解析了TPPP/p25淀粉样纤维的结构，掌握了其病理聚集的分子特征。基于精确的结构信息，团队设计了一段名为miniCORE的特异性蛋白片段。这个“分子探针”兼具高灵敏度与信号放大功能，能够特异性捕获并放大脑脊液中痕量的TPPP/p25病理“种子”。由此，全新的TPPP/p25种子扩增分析（SAA）检测方法得以建立。

在对超过200例临床样本（涵盖多系统萎缩、帕金森病、健康对照及其他神经系统疾病）的盲法测试中，新方法展现出卓越的特异性：MSA患者脑脊液样本呈现强烈的阳性扩增信号，而帕金森病、阿尔茨海默病、路易体痴呆等疾病样本则基本无响应。这证实了该检测方法具备精准的疾病鉴别能力。

未来：精准分型+早期诊断，为患者赢得时间

这项研究的价值，不仅在于前沿科学发现，更在于其直接的临床转化潜力。

TPPP/p25-SAA检测与现有的α-突触核蛋白-SAA检测有望构成一套互补的双靶点诊断体系：后者用于筛查是否存在突触核蛋白病变，前者则用于后续的精准疾病分型，特别是鉴别多系统萎缩。这一策略标志着突触核蛋白病的诊断正从依赖临床症状的经验医学，迈向基于分子病理的精准医学新阶段，为未来开发疾病修饰疗法奠定了坚实的诊断基础。

对患者而言，这意味着通过单次腰椎穿刺获取脑脊液，便有望在疾病早期获得明确诊断，减少因诊断不明而产生的焦虑与延误，从而能够及时启动更具针对性的管理方案。

目前，TPPP/p25-SAA检测主要应用于脑脊液样本。团队正在积极探索将其适配至血液等更易获取的体液样本，旨在降低检测的侵入性，未来惠及更广泛的患者群体。

本研究概念图：山体象征复杂隐匿的神经病理，流水代表承载分子信号的脑脊液，研究者如同执着的探索者，在溪流旁持续探寻。TPPP/p25新型生物标志物的发现，如同从脑脊液中捕获了MSA的特有信号，使得帕金森病与多系统萎缩之间长期模糊的界限得以清晰。这预示着突触核蛋白病的精准诊断，正从症状学层面深入至分子病理学本质。

本研究的共同通讯作者为上海交通大学李丹教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员及复旦大学附属华山医院王坚教授。上海交通大学博士研究生曾姝怿、章沈庆博士、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心张胜男副研究员、复旦大学附属华山医院范云博士、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心夏文程博士，以及上海交通大学博士研究生陈飞扬为论文共同第一作者。研究工作获得了国家自然科学基金、科技部、上海市科学技术委员会、上海尚思自然科学研究院及中国科学院等机构的资助。