上科大《细胞》成果解密：四十年生命开关机制终获破解

如果将人体视为一台精密的自组装与自修复系统，那么驱动其胚胎发育与组织再生的核心指令系统是什么？Wnt信号通路正是这个系统的核心调控枢纽。然而，其启动的精确分子机制，近四十年来一直是结构生物学与发育生物学领域悬而未决的根本性难题。

这一僵局现已被打破。2026年5月27日，上海科技大学生命科学与技术学院许文青教授团队在《细胞》（Cell）上发表的突破性研究，首次以近原子分辨率的三维结构，完整揭示了Wnt信号启动复合物的组装全貌与激活原理。这项发现为针对癌症、组织纤维化等疾病的靶向药物设计，以及再生医学的临床应用，提供了不可或缺的分子蓝图。

上海科技大学 来源：东方IC

细胞命运的“总开关”：Wnt信号通路的核心谜题

Wnt信号通路是调控细胞命运的核心网络，精确指挥细胞的增殖、分化、迁移与凋亡。其功能失调与发育异常、组织纤维化及多种癌症的发生直接相关。其中，经典的Wnt/β-catenin通路是信号传导的“主干道”。

这条通路的启动，依赖于Wnt配体、Frizzled（Fzd）膜受体与LRP5/6共受体三者形成功能性复合物。Wnt如同“启动钥匙”，Fzd是“核心锁芯”，LRP5/6则是必需的“协同开关”。三者必须精准组装，信号才能向下游传递。然而，这个三元复合物在原子层面如何组装并触发信号，是长期未解的结构生物学谜题。

机制之争与技术壁垒

关于Wnt信号启动机制，学界长期存在两种主流假说。“变构激活模型”认为，Wnt结合诱导受体构象变化从而开启信号。“聚集激活模型”则主张，Wnt的主要功能是作为“分子胶水”，将Fzd与LRP5/6在膜上聚集，聚集行为本身即触发信号。

争论持续的关键在于技术瓶颈。Wnt蛋白的制备与纯化极其困难，由其形成的膜蛋白复合物高度动态且不稳定，使得获取其高分辨率结构成为领域内公认的技术挑战。

高清结构揭示的“聚集激活”机制

经过近六年的系统攻关，许文青团队成功克服了制备与解析难题。他们获得了稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物，并利用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了其高分辨率三维结构。

结构清晰地显示，两个Wnt3a分子首先形成同源二聚体，构成整个复合物的核心支架。这个二聚体中的每个Wnt3a，通过多个结构域同时结合两个Fzd8受体和一个LRP6共受体，最终将四个Fzd8和两个LRP6交联成一个化学计量比为2:4:2的精密组装体。

这一图像直接证实了“聚集激活模型”。Wnt信号启动的核心在于其作为分子桥梁，介导受体与共受体在细胞膜上形成功能性的信号簇，而非诱导单个受体发生变构。

核心验证与功能强化

为验证该机制，研究团队通过定点突变破坏了Wnt3a的二聚化界面。实验表明，二聚体一旦无法形成，受体聚集与下游信号传导便完全失效，这确证了Wnt二聚化是信号激活的绝对前提。

研究还揭示了信号放大的潜在机制：Wnt3a诱导形成的Fzd四聚体，可能在膜上构建了一个多价平台，促进下游信号蛋白（如Dvl）的富集与协同，从而放大初始信号。同时，团队精确鉴定了Wnt与LRP6的结合界面，并基于此设计出了信号活性更强的Wnt3a突变体，相当于打造了一把“高灵敏度钥匙”。

为靶向治疗与再生医学提供蓝图

这项研究的价值远超基础认知层面。许文青教授指出，Wnt/Fzd/LRP三元复合物结构的解析，为基于结构的药物设计打开了全新窗口。针对Wnt信号异常激活的癌症或纤维化疾病，现在可以理性设计小分子或抗体抑制剂。另一方面，该蓝图也能指导开发高效、稳定的Wnt替代分子或激动剂，用于推动组织再生、损伤修复及类器官培养等再生医学应用。

历经四十年探索，生命“总开关”的启动机制终于得以在原子精度下被看清。这项成果标志着我们在理解生命发育与疾病机制的道路上迈出了关键一步，并为未来的精准医疗奠定了坚实的结构基础。

原标题：《四十年谜题终得破解，“生命开关”启动方式被看清！《细胞》发表上科大成果》

栏目编辑：马丹