中国科学家揭秘生命开关启动机制

一个受精卵如何分化成完整机体？组织损伤后如何启动再生程序？这些生命过程的背后，Wnt信号通路扮演着核心调控开关的角色。然而，这个开关究竟如何被激活——这一核心问题，困扰了学界将近四十年。

5月27日深夜，上海科技大学许文青教授团队在《细胞》发表重磅论文。他们首次捕获了Wnt信号启动装置的高清三维立体结构，系统解构了其激活机制。这一突破不仅夯实了基础生物学认知，更为癌症、组织纤维化等疾病的治疗，以及再生医学的推进，提供了一张关键的分子蓝图。

简而言之，Wnt信号通路调控细胞增殖、迁移、分化与凋亡的全程。通路异常会导致发育缺陷、组织纤维化、代谢紊乱乃至多种癌症。经典通路的启动依赖Wnt配体、Fzd受体与LRP5/6共受体形成复合物。关于组装机制，学界长期存在“变构激活模型”与“聚集激活模型”之争。

研究团队历时近6年，成功组装出高度稳定的Wnt3a-Fzd8-LRP6三元复合物。借助单颗粒冷冻电镜技术，他们如同用高清相机为这些分子拍摄立体写真——影像显示，两个Wnt3a分子以对称方式紧密抱合，构成核心骨架。有趣的是，这对“双胞胎”中的每一个同时拉住2个Fzd8受体和1个LRP6共受体，最终形成2:4:2比例的精密单元。这一结果直接证实了“聚集激活模型”是天然存在的真实机制。

研究还揭示了Fzd受体通过“四聚化”搭建信号放大平台的关键机制。团队不仅解析了核心作用界面，还鉴定出一种高活性Wnt3a突变体。这不仅厘清了开关的物理线路，更相当于设计出一把灵敏度更高的“加强版钥匙”——为相关疾病治疗和再生医学开辟全新路径。

许文青教授指出，这些发现为药物研发打开了全新窗口。凭借Wnt/Fzd/LRP三元复合物的高分辨率结构，科学家可以依据分子蓝图，理性设计靶向Wnt异常活化相关肿瘤或纤维化疾病的药物。反之，也可据此开发用于肺、肝等组织再生及类器官培养的新一代Wnt替代分子。困扰学界四十年的“开关”秘密，如今终于被摆在台面上。