诺奖实验室华人博后用细菌自杀开关破解p53半世纪死结

一个耐人寻味的细节：中国学者曾京昆曾致信诺奖得主詹妮弗·杜德纳，阐述了一个看似大胆的构想——细菌体内存在一套自杀系统，能在识别病毒RNA后切断自身DNA。那么，癌细胞中同样存在错误的RNA，能否借助这一机制诱导癌细胞自我毁灭？

杜德纳的回复简明直接：这是绝佳的思路。

这位学者是曾京昆，两年前从伦敦来到加州大学伯克利分校从事博士后研究。他在英国弗朗西斯·克里克研究所攻读博士期间，师从英国皇家学会院士John Diffley，博士论文作为第一作者发表在《细胞》期刊，聚焦p53如何驱动癌细胞发生全基因组加倍。那段研究让他形成了一种执着：既然p53突变无法修复，索性直接清除这些突变细胞。

这个想法在他脑海中盘旋了整整三年，直到Cas12a2进入视野。2026年6月，他与团队在《自然》杂志上证实：那个被科学界困扰了半个世纪的“不可成药”突变，竟能被Cas12a2精准识别，并连带整个癌细胞一并清除。

半个世纪的p53成药死局

癌症治疗领域始终面临一个顽固难题。p53是人体最核心的抑癌基因，相当于细胞内的安全员。DNA受损时，它暂停细胞分裂；损伤无法修复时，它启动凋亡程序。然而在40%至50%的癌症患者中，这个安全员自身出现Bug。一旦p53突变，癌细胞便失去了最关键的一道屏障。

更棘手的是，p53蛋白表面极为平滑，缺乏可供小分子药物嵌入的口袋。传统小分子药物本质上是抑制剂，面对已经失效的p53，根本无从抑制。制药界耗费半个世纪，至今没有一款获批药物能直接靶向p53突变。

曾京昆的博士论文正是瞄准这一难题。他发现，在复制压力下p53会协助癌细胞完成全基因组加倍，使肿瘤更具侵袭性。这一发现让他坚信：与其费力修复p53，不如直接清除携带p53突变的细胞。

关键在于如何清除。癌细胞与正常细胞外观极其相似，化疗药的无差别攻击无异于杀敌一千自损八百。如果能设计一种方法，读取癌细胞内部的突变信息并实现精准清除，就能绕过p53蛋白无成药口袋的死结。

借细菌免疫，打造RNA触发的细胞“自杀开关”

Cas12a2恰好提供了这样的可能性。它源自细菌免疫系统，本职工作如下：当病毒入侵时，利用向导RNA（gRNA）识别病毒RNA序列；一旦匹配，便被激活，进而无差别切割细胞内的DNA，导致被感染的细菌“自杀”。本质上这是一种牺牲个体、保护族群的防御策略。

（来源：《自然》）

曾京昆的思路直截了当：将Cas12a2的识别目标从病毒RNA替换为癌细胞特有的突变RNA。

Cas12a2的靶标识别依赖向导RNA——一段仅20多个碱基的核酸序列。只需设计一段与癌细胞突变序列完美互补的向导RNA，Cas12a2便能在海量正常RNA中精准捕获那条出错序列。一旦识别成功，Cas12a2立即进入杀伤模式，将细胞核内的染色质撕成碎片，癌细胞随之死亡。

这套系统的安全性与特异性源于“识别-杀伤”的两步级联机制。第一步是精准识别：只有当细胞内存在匹配的突变RNA时，Cas12a2才会从休眠状态激活。第二步是广谱杀伤：激活后的酶无差别切割DNA；而正常细胞由于缺乏靶标突变RNA，Cas12a2始终处于失活状态，不会误伤。整个系统的特异性完全由第一步RNA识别环节决定。

（来源：《自然》）

在本研究中，团队以EGFR基因进行验证。EGFR是非小细胞肺癌中最常见的突变基因之一，其中一种名为E746_A750del的突变源于基因缺失了15个碱基。这一缺失使EGFR蛋白失去自抑制能力，导致癌细胞疯狂增殖。

曾京昆设计了一段向导RNA，专门识别缺失后形成的新连接处。正常细胞中不存在该连接位点，Cas12a2不会被激活。而在携带EGFR突变的肺癌细胞中，向导RNA一到位，Cas12a2便启动工作，精准杀死癌细胞。两种细胞的唯一差异就是那15个碱基的缺失。

接下来是p53。p53突变类型更为多样，最常见的是单碱基替换。研究中，团队针对多个p53单碱基突变设计了特异性的向导RNA，均能与Cas12a2协同，特异性杀死携带靶标突变的癌细胞，而对不携带突变的细胞无明显杀伤。

鉴于p53突变在癌症中极为普遍，曾京昆还分析了超过一万六千个肿瘤样本的测序数据，结果发现超过四分之一的p53突变属于可增强PFS识别的类型，近七成能在突变附近找到Cas12a2可用的PFS基序。这意味着理论上大量p53突变患者都有望从这套方法中获益。

在动物实验层面，团队通过脂质纳米颗粒（LNP）包裹Cas12a2 mRNA与向导RNA，经静脉注射完成体内递送，验证了活体水平的治疗效果。

可编程多靶点：应对肿瘤逃逸的天然优势

除了单靶点精准杀伤，Cas12a2系统的另一大核心优势在于天然的多靶点可编程性。

向导RNA只需依据靶标突变的核酸序列进行互补设计，针对新突变位点的靶向方案，数天内即可完成设计与验证。而且该酶能够自主处理CRISPR阵列，单条递送载体可同时装载多条靶向不同突变的向导RNA。面对肿瘤异质性和突变逃逸，多靶点组合能形成冗余杀伤机制，大幅降低肿瘤耐药的可能性——这是传统小分子药物和单靶点疗法难以比拟的优势。

从伦敦到加州，从Diffley院士到诺奖得主Doudna，从《细胞》一作到《自然》一作，曾京昆追踪的核心问题始终如一：如何更聪明地清除不该存在的细胞。他的答案是，给癌细胞安装一个“声控开关”——只有发出错误口令的细胞才会引爆自己，正常细胞始终保持沉默。

从实验室到产业：让技术走向真实临床

曾京昆并未将这些成果局限于论文。作为主要创始人之一，他参与创办了中国公司无尽方舟并担任CTO。无尽方舟是一家专注于长寿领域的创新生物科技公司，致力于通过AI与生命科学的融合，加速宠物及人类抗衰老与长寿干预药物的研发。

未来，Cas12a2技术平台若延伸至衰老细胞的清除，将与公司方向产生交集。用他自己的话说，创业经历让他更清楚地认识到实验室技术要抵达患者体内需要经历什么，这段经验反过来也会助力他设计更具临床转化潜力的课题。

参考资料：

相关论文 https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7